[i]12 Robertsonian Translocation
در بعضی حالات سندرم داون به صورت موزائیک یا تریزومی نسبی بروز میکند.
95% از مبتلایان داون دچار تریزومی 21 هستند که اغلب ناشی از جدا نشدن آنافازی کوروموزوم 21 در میوز I سلول های جنسی مادری است. با افزایش سن مادر در هنگام بارداری(بیش از 30 تا 35سال) تخمک های بیشتری در بدن مادر در میوز I و در مرحله پروفاز غیرفعال باقی می مانند و این امر احتمال جدا نشدن آنافازی کروموزوم 21 را افزایش می دهد. به نظر می رسد این افزایش در نتیجه نو ترکیبی حاصل از باقی ماندن بیش از حد تخمک در حالت تتراد باشد. البته درصد کمی از داون ها (10%) نیز در ارتباط با خطاهای میوزی I در پدر و گاهی در میوز II والدین شناخته شده اند.
جا به جایی رابرتسونی بازوی بلند کروموزوم 21 با بازوی بلند از کروموزومهای اکروسنتریک 14 یا 22 عامل بروز 4% از سندرم داون است که موجب ایجاد کاریوتیپ 46xx/xyRob(14.21)t.21 می شود. این کاریوتیپ نشان دهنده حضور یک کروموزوم اضافی 21 در حالت متصل به کروموزوم 14 است. این جا به جایی ربط چندانی به سن مادر ندارد ولی یک فرد سالم حامل کروموزوم رابرتسونین 14و21 احتمال دارد. این کروموزوم را به عنوان یک کروموزوم 14 و به همراه یک کروموزوم 21 به گامت خود انتقال دهد که در این صورت بروز سندرم داون در فرزند فرد حامل می شود.
ایزوکروموزوم 21 یا جا به جایی 21q21q در درصد کمی از مبتلایان یافت میشود ولی به علت این که تمام فرزندان این افراد دارای داون هستند این نمونه ها از نظر مطالعاتی ارزش خاصی را دارا هستند. در این افراد گامت ها در دو حالت بیشتر تولید نمی شوند: یکی بودن کروموزوم 21 و دیگری با I(21q) . اولی به علت مونوزومی خواهد مرد و فرد دوم به سندرم داون مبتلا خواهد بود.
سندرم داون موزائیک با بعضی سلول های دارای تریزومی 21 مشخص میشود و دارای فنوتیپ خفیف تری از فرم کامل آن است. به علت تشخیص دیرتر و تأخیر در تهیه کاریوتیپ از بین افراد احتمال آسیب به آنها در عین شدت کمتر بیماری بیشتر است.
تریزومی نسبی 21 ناشی از یک اختلال ساختمانی کروموزومی است که در آن قطعات خاصی از کروموزوم 21 در سه نسخه در سلول وجود دارند. هر چند ارتباط ژن های کروموزوم 21 با فنوتیپ های داون به خوبی شناخته نشده ولی تریزومی نسبی به علت در بر گرفتن قطعات کوچکی از کروموزوم می تواند راهنمای خوبی برای ردیابی ژن های موثر در فنوتیپ داون در کروموزوم 21 باشد.
مشاور ژنتیک در مورد سندرم داون بیشتر از همه به دنبال تحلیل سیتوژنتیک پرزهای کوریونی و سلول های مایع آمنیوتیک صورت می گیرد. این مشاهده برای افراد دارای احتمال بیشتر حاملگی مبتلا به داون مثل مادران مسن و یا حاملین جا به جایی رابرتسونین انجام می گیرد. البته روش های دیگری مثل کاریوتیپ والدین برای تشخیص جا به جایی در خانواده های با سابقه داون ناشی از جا به جایی نیز استفاده می شود. سابقه خانوادگی در داون فقط در مورد جا به جایی قابل بررسی است و حضور مضاعف چندانی را برای ابتلا به داون را ایجاد نمی کند. در مادران با سابقه تولد یک نوزاد مبتلا به داون خطر بارداری مجدد با ابتلاء به همین بیماری (احتمال عود) حدود 1% و با کمی اغماض مساوی ریسک طبیعی بروز این بیماری است و نگرانی خاصی ایجاد نمی کند. این امر به ویژه در مادران جوانتر صادق است.
تریزومی 18
تریزومی 18 نیز مانند تریزومی 21 در اثر جدا نشدن آنافازی کروموزوم 18 در گامت مادری رخ می دهد و همانند داون دارای فرم های غیر تریزومی کامل، مانند جا به جایی کروموزومی نیز هست. سن بالای مادران خطر این بیماری را افزایش میدهد وبه همین دلیل مادران مسن باید تحت مشاوره ژنتیک سلولی برای حاملگی قرار گیرند. نوزادان،دارای عقب ماندگی ذهنی، نارسایی رشد و بد شکلی قلب هیپرتونی،گوش های بد شکل و پایین، دست های مشت شده، پاشنه های برجسته وناخن های هیپوپلاستیک و میکروگناسی (چانه کوچک) هستند و معمولاً پیش از دو ماهگی فوت می کنند.
تریزومی 13 نسبت به دو تریزومی قبلی بروز کمتر و مرگ و میر بیشتری دارد ولی همانند دو تریزومی قبلی با افزایش سن مادر دچار افزایش بروز و احساس نیاز به مشاوره ژنتیک می شود. احتمال عود این بیماری کم است (حدود2%) . این سندرم بر اثر جدانشدن کروموزومی در انافاز میوز مادری ایجاد می شود و 20% موارد ناشی از جا به جایی های نامتعادل است. اغلب نوزادان قبل از سه ماهگی فوت می کنند. در فنوتیپ این بیماران عقب ماندگی ذهنی و رشد، هولوپروزانسفالی (عدم تقسیم پروزانسفال) عدم تشکیل نیمکرده و لوب های مغزی، میکروفتالمی، شکاف چشم کولوبوما و گاهی آنوفتالمی مشاهده میشود. ناشنوایی و بدشکلی گوش ، لب و کام شکری و ناهنجاری های دست و پا مثل پلی داکتیلی وجود دارد. نقایص احشایی به صورت نقایص قلبی، کلیه پلی کیستیک، نهان بیضگی ، رحم دو شاخه و تخمدان هیپوپلاستیک بروز می کند.
سندرم های حذف اتوزومال
حذف های کروموزومی قابل شناسایی در سیتوژنتیک گاهی موجب بروز سندرم های خاص و قابل تشخیصی می شود که بروزی حدود 1 در 7000 دارد. شناخته شده ترین حذف کروموززومی در این سندرم اغلب تک فریاد گربه اتفاق می افتد. در این سندرم اغلب تک گیر است وم از وراثت خاصی پیروی نمی کند حذف کروموزومی در بازه ای در حدود 2q15 شناسایی شده است که موجب بروز فنوتیپ خاصی این بیماری می شود که در آن صدای گریه نوزاد شبیه صدای گربه است. فنوتیپ آن عقب ماندگی ذهنی و رشدی در قلب و مغز، میکروسفالی، هیپرتلوریسم، گوش های پایین، آرواره کوچک و چین های اپیکانتال است.
بیماری ها به علب حضور چندین ژن متوالی در قطعه حذف شده هستند و باعث نام گذاری این سندرم ها به نام سندرم های ژنی پیوسته شده است. مطالعات دقیقتر نشان دهنده توالی های مستعد برای باز آرایی های ژنی در نقاط حذف یا مضاعف شده در این بیماری هاست که باعث الگوی نو ترکیبی مشابهی در آنها میشود. سندرم دی جرج یا پرده ای قلبی صورتی که نوعی اختلال اتوزومی غالب است در نتیجه یک حذف بسیار ریز در 22q11 است که نقایص قلبی به صورت تترالوژی فالو (تنگی دریچه ریوی، نقص دیواره بین بطنی آئورت جا به جا شده و هیپرتروفی بطن است) و فقدان دریچه یا آترزی شریان ریوی و هیپوپلازی تیموس و پاراتیروئید مهمترین اثرات احشایی آن هستند. نوعی مضاعف شدگی نادر در 22q11.2 موجب سندرم چشم گربه ای دیسمورفیک با سه یا چهار قطعه مضاعف شده ژنی می شود.
کروموزوم های جنسی و وظایف آنها
کروموزوم های جنسی به علت حساسیت ویژه ای که برای ژن های آنها شناسایی شده است از اهمیت ویژه ای در مطالعات سیتوژنتیک برخوردار هستند. این کروموزوم ها با وجود ساختمان متفاوتشان ، در میوز با یکدیگر جفت میشوند و عامل اصلی تعیین جنسیت هستند. آنچه که در واقع تعیین کننده اصلی جنسیت فرد است حضور یا عدم حضور کروموزوم y است که در مطالعات سیتوژنتیک همواره برای تعیین جنسیت فرد بررسی می شود و تعداد کروموزوهای x ربط چندانی به جنسیت فرد ندارد.
کروموزوم y و تعیین جنسیت
روند کلی تعیین جنسیت در جنین انسان از مکانیسم زیر پیروی می کند. در پایان هفته ششم تکامل سلول های زایای بدون از کیسه زرده به طرف ستیغ تناسلی مهاجرت میکنند و به همراه طناب های جنسی، گنادهای ابتدایی را که نمایز نیافته هستند ایجاد می کنند. حضور ژن های فعال روی کروموزوم y موجب تشکیل ساختار بیضه و ترشح اندوژن ها و ایجاد سلول های اسپروماتوگونی، سرتولی و لایدیگ می شود. در صورت فقدان این ژن ها مسیر طبیعی غده جنسی اولیه از هفته 12بارداری به سمت ایجاد تخمدان و فولیکول های بدون سوق داده میشود. ستیغ های تناسلی دو گونه مجرای تناسلی دارند که مزونفریک (ولفی) و پارامزونفریک (مولری) نام دارند. در اه سوم در جنین مذکر ترشح آندروژن موجب رشد مجاری مزونفریک و ترشح ماده مهار کننده مولری از سلول های سرتولی و سرکوب مجاری پارامزونفریک می شود. در جنس مؤنث به طور طبیعی مجاری پارامزونفریک رشد می کند و مزونفریک تحلیل می رود.
تمامی تغییرات فوق به علت حضور ژن های خاصی در کروموزوم y است که روی کروموزوم x همتایی برای آن یافت نشده است. در مطالعات سیتوژنتیک مناطقی از کروموزوم های x,y در هنگام میوز I با یکدیگر سیناپس می دهند و این نشان دهنده اشتراک ژنی این دوکروموزوم است. مناطق مشترک در هر دو کروموزوم x,y را اتوزوم کاذب می نامند. ژن های تعیین جنسیت خارج از مناطق اتوزوم کاذب کروموزوم y قرار دارند. در مقابل روی کروموزوم x ژن های زیادی یافت میشوند که مشابهی روی کروموزوم y ندارند و به طور طبیعی مسئول بروز صفات زنانه هستند.
در میان ژن های منحصر به کروموزوم y ژن روی YP نقش کلیدی را در تعیینن جنسیت انسان بازی می کند. این ژن کد کننده عامل تعیین کننده بیض یا TDF در مردان است. TDF احتمالاً یک فاکتور رونویسی از ژن های تمایز دستگاه تناسلی مردانه است.
به علت نزدیکی این ژن با مناطق اتوزمال کاذب گاهی این ژن طی نوترکیبی های ناشی از تبادل متقاطع جابجا می شود به کروموزوم x انتقال می یابد. گامت های ناسی از این نوترکیبی ناهنجار موجب ترکیب تولید مردان xx و یا زنان xy میگردد.
از ژن های فعال دیگر کروموزم Y در تعیین جنسیت، ژن های AZF یا فاکتور آزوسپرمی روی کروموزوم Yp را می توان نام برد که حذف آنها موجب بروز آزوسپرمی یا اولیگوسپرمی درافراد می شود. این ژن ها DAZ (حذف شده در آزوسپرمی) است که یک پروتئین اتصالی به RNA موجود در سلول های زایای بیضوی را کد می کند. ژن های دیگری روی YP نیز مسئول ناباوری مران هستند که عملکرد تعدادی از آنها شناسایی شده است. سایر ژن های تعیین جنسیت روی کروموزوم x و اتوزوم ها قرار دارند.
کروموزوم x
کروموزوم x همان گونه که ذکر شد در هر دو جنس دارای نقش های کلیدی و اساسی است و حضور ژن های منحصر به این کروموزوم اهمیت خاصی را برای آن در سلول ایجاد کرده است. اختلالات سیتوژنیک بر روی کروموزوم x افراد زنده بیشتری را نسبت به سایر کروموزوم باقی می گذارد که نشان دهنده تحمل بیشتر انسان نسبت به این ناهنجاری هاست. از سوی دیگر حضور مضاعف ژن های اتوزومال کاذب در زن در علت حضور دو کروموزوم x نظریه ای را مطرح کرد که بنا بر آن ژن های زیادی بر روی یک کروموزوم x در سلول های پیکری زنان غیرفعال تلقی می شوند و در روند پروتئین سازی و نسخه برداری نقشی ندارند. این کروموزوم ها در مطالعات سیتوژنتیک به صورت یک هتروکروماتین اینترفازی خاص به نام جسم بار شناخته میشود و تنها در زمان تقسیم میوز ازحالت غیرفعال در می آید و به تأخیر دچار رونویسی می گردد. در هر فرد تنها یک کروموزوم x کاملاً فعال وجود دارد و هر تعداد کروموزوم x اضافی به صورت جسم بار در مطالعات سیتوژنتیک قابل مشاهده است.
بررسی ها نشان می دهد که غیرفعال شدن کروموزوم x درنتیجه متیلاسیون سیتوزین های مناطق تنظیمی ژن ها و چند تغییر و دیگر در هیستون ها صورت میگیرد. البته این غیرفعال شدن در مورد بعضی از ژن های وابسته به 8 که اهمیت حیاتی دارند و بیشتر در بخش xp واقعند صورت نمیگیرد و حدود 10 تا 15% از این ژن ها در هر کروموزوم x زنان فعال هستند. فاکتور تعیین کننده غیرفعال شدن کروموزوم x روی xq واقع است و XIST نام دارد. ژن XIST روی کروموزوم غیرفعال بیان میشود و در کروموزوم های x فعال مردان و زنان خاموش است. این ژن یک RNA غیر رمز گردان متصل به x را که با کروموزوم x غیرفعال در ارتباط است کد می کند.
فرضیه لیون مطرح کننده جزئیات غیرفعال شدن کروموزوم x است. سه مورد اول متعلق به فرضیه اولیه اند و موردهای بعدی طی بررسی های دقیق تر بعدها به آن ملحق گردیده است. اصول فرضیه لیون بدین قرار است.
- همه کروموزوم های x بجز یکی از لحاظ ژنتیکی غیرفعالند.
- غیرفعال شدن تصادفی کروموزوم x پدری یا مادری در اوایل رویان سازی رخ می دهد.
- افراد مونث طبیعی موزائیک و دارای دو جمعیت سلولی هستند. یکی دارای x غیرفعال پدری و گروهی دارای x غیرفعال مادری
- هر دو کروموزوم x در هنگام گامتوژنز فعال هستند.
- غیرفعال شده تصادفی کروموزوم x نواحی لازم برای رشد و نمو طبیعی را در بر نمی گیرد.
- در اختلالات ساختمانی درون کروموزوم x، ناهنجار غیرفعال و x سالم فعال می ماند.
- در جا به جایی های x اتوزوم، x طبیعی غیرفعال و x ناهنجار باقی ماند.
در مورد آخر فرضیه لیون نشان دهنده انتخاب طبیعی برای جلوگیری از حذف ژن های x سالم و اتوزوم طی روند غیرفعال سازی است.
در غیر فعال شدن کروموزوم x اگر محل شکستگی روی کروموزوم x منطبق بر یک ژن مغلوب وابسته به x باشد، غیرفعال شدن کروموزوم x طبیعی باعث بروز این بیماری به صورت یک صفت همی زیگوت در زن می گردد (یعنی حضور حتی یک آلل از صفت مغلوب برای بیمار شدن کافی می شود). کروموزوم x استعداد ویژه ای برای جهش ها و حذف های ریز و شکستگی ها دارد که این جهش ها به صورت بیماری های سندرم مختلف از جمله سندرم x شکننده بروز می کنند. این سندرم ها اغلب دارای یک علامت مشخصه هستند که عقب ماندگی ذهنی آنهاست و نیز بیان کننده نقش کروموزوم x در پیشرفت و تکامل ذهنی.
اختلالات کروموزوم های جنسی
اختلالات کروموزوم های جنسی نیز مطابق اختلالات اتوزوم می تواند ساختمانی یا تعدادی باشد. اختلال در کروموزوم های جنسی با فنوتیپ های خاص معمولاً مثل تأخیر بلوغ، آمنوره (عدم قاعدگی)، ناباروری و ابهام تناسلی همراه است. این اختلالات بسیار بیشتر از اختلالات اتوزومال به صورت موزائیک دیده می شوند و معمولاً فنوتیچ های آنها نقایص کمتری را نشان می دهند. در بین اختلالات ساختمانی کروموزوم های جنسی که شیوع کمی نیز دارند ایزوکروموزوم بازوی بلند I(xq)X به صورت کلی یا موزائیک از همه رایج تر است. نتیجه این نقص بروز سندرم ترنر است. اختلالات تعداد در کروموزوم های جنسی به علت فنوتیپ خفیف آن ، تعداد در کروموزوم های جنسی به علب فنوتیپ خفیف آن، تعداد زیادی از تولد های زنده همراه با نقایص کروموزومی را تشکیل میدهند. این امر با غیرفعال شدن کروموزوم x تشدید میشود. شایع ترین اختلالات تعداد تریزومی ها (xyy,xxy,xxx) و یک مونوزومی مشهور به نام سندرم ترنر هستند. مورد اخیر استثنائاً عامل سقط های خودبه خودی بیشماری در مبتلایان میشود. برای اختلالات کروموزوم های جنسی بجز سن بارداری مادر عامل مستعد کننده خاصی شناخته نشده است.
سندرم کلاین فلتر
سندرم کلاین فلتر ناهنجاری حضور کروموزوم های اضافی x در مجاورت کروموزوم y است که دامنه این کروموزوم های اضافی را شایع ترین حالت آن که یک کروموزوم اضافی است (xxy) تا کاریوتیپ نادر سه کروموزوم اضافی (xxxxy) گسترده است. در این افراد کروموزوم های اضافی اگرچه غیر فعال میشوند ولی ناهنجاری های جنسی خاص خود را ایجاد می نمایند. شایع ترین علت بروز این سندرم ، جدا نشدن کروموزوم های پروی در هنگام سیناپس مناطق اتوزومی کاذب است. علل یگر نقایص جدا نشدن کروموزومی در میوز مادری (II,I) و تقسیم نادرست میتوز و ایجاد یک فرد موزائیک است. افراد موزائیک فنوتیپ های کاملاً متغیری رانشان می دهند. فنوتیپ بیمار به صورت قد، بلند لاغری و اندام های بلند، کم کاری جنسی بعد از بلوغ عدم رشد بیضه ها و ایجاد صفات ثانویه جنسی، عقیمی و گاهی ژنیکوماستی بروز می کند. این بیماران اغلب از نظر اجتماعی منزوی و نامتعادل هستند، IQ پائینتری دارند، در تحصیل بعلت مشکلات یادگیری مخصوصاً در خواندن موفقیت کمی دارند.
سندرم xxy یا ابر مرد
این نقص ژنتیکی به علت فنوتیپ های ضعیفی که دارد اغلب ناشناخته باقی میماند. مبتلایان دارای قد بلندتر از حالت طبیعی، گاهی مشکلات تحصیلی و رفتاری و IQ پائین تر از حد طبیعی هستند و گفته می شود امکان بروز ناهنجاری های اجتماعی و ناسازگاری ها دراین افراد به علت افزایش خلق تهاجمی آنها بیشتر است . آنها هوش و باروری طبیعی دارند و در تولید مثل نقصی متوجه فرزندان نیست. علت عمده این بیماری جدا نشدن کروموزوم های y در میوز II پدری است که گاهی در مورد نادر با جدا نشدن xها نیز همراه است و به کاریوتیپ های نادر xxxyy,xxyy می انجامد.
تریزومی
این بیماری نیز مانند نقص قبلی فنوتیپ های بسیار ضعیفی از خود نشان میدهد. مبتلایان از نظر ظاهری تقریباً طبیعی هستند ولی گاهی قد بلند ناباروری و ناسازگاری های اجتماعی در این افراد دیده می شود. کاهش IQ و یادگیری در این افراد قابل پیش بینی است. علت اصلی این نقش حدا نشدن میوزی I کروموزوم های x است که با افزایش تعداد کروموزوم های x به صورت تترا و پتنازومی فنوتیپ های شدیدتری را از خود نشان می دهند.
سندرم ترنر XO
شدیدترین نقص کروموزومی جنسی است که اغلب با فنوتیپ های خاص خود به راحتی شناسایی می شود. به علب کمبود ژن های خاصی روی کروموزوم x سقط در میان جنین های مبتلا بسیار شایع تر است و آمار متولدین زنده را پایین می آورد.
ترنرها با کاریوتیپ های متفاوت که شایع ترین آنها 45,x است مشاهده میشوند. ایزوکروموزوم بازوی بلند x، موزائیک I(xq),xo شایع ترین کاریوتیپ های فرعی ترنر هستند که بنابر نوع نقص فنوتیپ های متفاوت و با شدت های متغیر را ایجاد می کنند. اختلالات شایع در سندرم ترنر قد کوتاه، دیسترنزی گنادی، گردن پره دار، پایین بودن خط رویش مو در پشت، سینه پهن با فاصله زیاد نوک پستانها هستند. در این افراد ناهنجاری های کلوی ، قلبی و عروقی (مانند کوآرکتاسیون های آئورت) و لنف ادم بیش از سایر افراد رخ می دهد. کاهش IQ غیر کلامی و درک فضایی و حرکتی در افراد مبتلا نیز مورد انتظار هستند در یک حالت خاص سندرم ترنر که ناشی از یک کروموزوم حلقوی x است به علت عدم فعالیت XIST و فعال ماندن کروموزوم حلقوی کوچک x فنوتیپ های شدیدتری مانند عقب ماندگی ذهنی نیز درافراد بروز می کند.
اختلالات تکامل جنسی
نقایص تکاملی دستگاه تناسلی که گاه با ابهام تناسلی در افراد به صورت شباهت دستگاه تناسلی به جنس مخالف مثل هیپوسپادیازیس (یک ناهنجاری تناسلی در مردان که در آن پیشابراه در زیر پیش یا پرینه باز می شود) و یا بزرگی کلیتوریس همراهند؛ عمدتاً ناشی از نقایص در بروز بعضی ژن های خاص در کروموزوم های x یا y هستند. نقایص اندام ها و غدد جنسی گاهی تا به حدی است که فرد دارای اندام های تناسلی مبهم یا اندام های هر دو جنس است که این حالت هر مافرودیتیسم نام دارد. این نقص لزوماً علت سیتوژنتیک ایجاد شود برای تشخیص جنسیت چنین جنینی کاریوتیپ الزامی است. هر مافرودیتیسم دارای دو نوع حقیقی و کاذب است.
در هر مافرودیتیسم حقیقی فرد غدد جنسی مختلف کاریوتیپ خود را داراست. هر مافرودیت حقیقی در نتیجه چند علت متفاوت میتواند به وجود بیاید. مضاعف شدن ژن Dax واقع بر کروموزوم xp که عامل تنظیم sry است موجب سرکوب این ژن و ایجاد تخمدان در افراد 46xy می کند. دیسپلازی کامپتوملیک به علت جهش در ژن و sox در 17q رخ می دهد. این ژن در تشکیل بیضه موثر است و حذف آن موجب فنوتیپ زنانه فرد 4bxy مضاعف شدگی آن موجب بروز مردان 46xx است. این اختلال اتوزومی غالب با بد شکلی کشنده استخوان و غضروف همراه است. در سندرم دنیس دراش دستگاه تناسلی زنانه در مردان مشاهده میشود. جهش در ژن WTI نیز موجب حذف بیضه ها از مسیر عادی تکاملی خود می شوند. حذف P و ژن DMRT ، کد کننده یک عامل رونویسی منحصر به غدد جنسی، را در بر می گیرد به وارونگی 46xy می انجامد.
در نوع دیگری از این بمیاری که سندرم عدم حساسیت یه اندروژن یا زن نمایی بیضه دار نام دارد.سلول های هدف اندروژن ها دچار نقص گیرنده اندروژن هستند. این نقص وابسته به x است و موجب ایجاد دستگاه تناسلی خارجی مؤنث با واژن کور و بدون رحم می شود. بیضه ها در این افراد پایین نمی آیند و به فتق اینگونیال دختران اشتباه می شوند. پراکندگی مو در این افراد زنانه است و ژنیکوماستی نیز دیده می شود.
